本文介紹的免疫反應主角，現身在這張學生送給謝世良的卡片。分別為：左一的嗜中性白血球（Neutrophil）、左三的巨噬細胞（Macrophage）。　圖／張語辰攝影

中研院基因體研究中心的謝世良特聘研究員與團隊研究發現，嗜中性白血球、巨噬細胞表面的 CLEC5A （C 型凝集素 5A）受器，不僅能辨識入侵體內的病原體，也能調控發炎反應，維持免疫系統正常運作、清除病原體。未來有機會發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒細菌的療法。

反應太大啦！免疫系統過度反應，讓患者身陷險境

登革熱、禽流感等病毒疾病對人體殺傷力強大，它們的症狀不是由「病毒的複製」直接造成，而是「免疫系統的發炎反應」過於激烈，使得免疫系統尚未消滅病毒就嚴重傷害人體。此外，自體免疫疾病，例如紅斑性狼瘡、腸道炎症，也是由於免疫系統的反應過久、過強。

除了某些基因缺陷造成的症狀，幾乎所有人類疾病都是因為過度激烈的發炎。

人體發炎反應的啓動因素，是傳染性因子（Infectious Agent）、外來抗原、自體抗原等分子，它們會結合並激發免疫細胞表面的先天免疫受體。若想建立更有效的治療策略，就必須更了解各種抗原分子與人體免疫系統的互動機制。

嗜中性白血球，是先天免疫的重要角色。圖／wiki

人體的免疫系統可以概略分為兩道防線，初步由專一性較低的先天性免疫（Innate Immunity）偵測並分解侵入的病原體，同時透過細胞素（Cytokine）等分子引起「發炎反應」、召集免疫細胞，集中火力清除外患。先天免疫相關的白血球包括：巨噬細胞、嗜中性白血球等等。

若這一道防線沒能達成目標，後天性免疫（Adaptive Immunity）便會被活化，以 T 細胞和 B 細胞族群合作，產生具針對性之抗體、以及具辨識能力的殺手細胞，更徹底地消滅特定敵人。

免疫反應就像人體的防線，各種免疫細胞就是其中各有功能的士兵。圖／Momentmal @Pixabay

面對多數病源，這兩道免疫防線可提供人體良好的保護效果。不過，以「發炎反應」增強防禦時，人體也遭遇風險。

若無法有效消滅外來抗原，或是有內源性抗原（Endogenous Antigen）持續刺激免疫系統，會導致激烈發炎及炎症性疾病。

激烈發炎及炎症性疾病，令患者不僅痛苦，更可能留下不可恢復的傷害、甚至死亡。面對過度發炎引起的疾病，除了以疫苗預防，臨床上通常以藥物抑制發炎反應、並提供照護協助人體恢復。但藥物也可能干擾患者的免疫系統，甚至使病原產生抗藥性，因此患者與醫療人員經常陷於兩難。

謝世良團隊在患者「過度發炎」的難關中另闢蹊徑，找到了調控發炎反應的免疫細胞受器分子「CLEC5A （C-Lectin-5A，C 型凝集素 5A）」。團隊發現，剔除 CLEC5A 基因的小鼠，對病毒、細菌的過度發炎反應大幅減弱，未來可以針對此細胞受器發展療法，保護患者免於過度免疫反應。

自殺式攻擊「嗜中性球細胞外捕捉」

嗜中性白血球，就像住在我們體內的激動戰士。　圖／張語辰設計

嗜中性白血球（Neutrophil），是免疫系統對抗細菌感染的第一道防線前鋒。

它們在感染情況嚴重，無法將細菌完全吞噬掉時，會膨脹自身染色體，從裂開的細胞膜將其釋出。嗜中性白血球自身會因此死亡。而被釋出的染色體，具有強大黏性並呈長條狀，猶如漁網將細菌捕獲，隨染色體釋出的免疫蛋白質也能直接殺死細菌、或抑制其生長。

上述機制稱為「嗜中性球細胞外捕捉（Neutrophil Extracellular Trap, NET）」，可透過下面三張圖分段來想像：

嗜中性白血球能辨認細菌、酵母菌、真菌菌絲、原生動物等病原體，對其進行免疫反應。一般狀況下，中性球之染色體壓縮集中在細胞核（深紫色）。　資料來源／Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製／林任遠、張語辰

然而，在無法有效消滅病原體時，嗜中性球會膨脹染色體，使細胞核破裂。　資料來源／Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製／林任遠、張語辰

嗜中性球細胞膜破裂，對病原體噴射大量絲狀染色體，高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋白（淺紫色小顆粒）隨之釋出，消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡，而免疫系統受到 NET 刺激，產生干擾素。　資料來源／Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製／林任遠、張語辰

「嗜中性球細胞外捕捉（NET）」雖然可以清除病原，卻也產生大量干擾素，造成過度免疫反應。

例如紅斑性狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）因為免疫系統的失調，產生自體抗體，其中有些引起細胞損傷、有些形成免疫複合體，造成過度發炎反應。患者在發病前經常有發炎感染紀錄；而自體免疫症狀出現時，也可以檢測到患者體內的嗜中性白血球大量減少、干擾素濃度極高，表示此時有過量的「嗜中性球細胞外捕捉」效果在影響人體。

嗜中性球細胞外捕捉機制，除了在紅斑性狼瘡患者體內會發生，當體內遇到格蘭氏陽性菌、登革病毒、禽流感病毒等病原入侵，也會啟動自體免疫反應。然而要避免過度免疫反應，謝世良團隊發現嗜中性白血球、巨噬細胞上的 CLEC5A 受器是重要的調控樞紐。

調控過度免疫反應的樞紐：CLEC5A 受器

謝世良團隊 2017 年的研究成果刊登在《Nature Communications》期刊，延續他多年來對「病毒引起發炎反應機制」的研究，證實 CLEC5A 不僅能結合登革熱、 H5N1 等病毒，在對格蘭氏陽性菌的免疫機制也佔據重要地位。

過往的免疫學理論普遍認為，格蘭氏陽性菌感染時，先天免疫細胞的 TLR-2（Toll-Like Receptor-2）是最關鍵的受器，但謝世良團隊根據臨床經驗與知識，做出不同於過往文獻的判斷，並針對 CLEC5A 進行實驗。

CLEC5A 受器，不僅會與過往最受重視 TLR-2 受器協同作用，而且是對抗病毒、細菌感染時更為重要的角色。

CLEC5A 和 TLR-2 的協同作用機制，可透過下面三張圖來想像：

屬於格蘭氏陽性菌的李斯特菌（L. Monocytogenes），可以分別被嗜中性白血球和巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器偵測，兩個受器結合李氏特菌後，會在下游產生協同作用。　圖／謝世良（資料提供）、林任遠、張語辰（重製）

嗜中性白血球 CLEC5A 與 TLR-2 受器的協同作用，會活化 NET 機制，讓嗜中性球捨身攻擊病原體，並持續刺激免疫系統。　圖／謝世良（資料提供）、林任遠、張語辰（重製）

巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器協同作用，會活化發炎體（Inflammasome），大量分泌細胞激素如 cytokine IL-1β，並活化腸胃道的重要免疫細胞 IL-17 γδ-T cell 。接著產生細胞激素 IL-17A，藉此對抗李斯特菌（Listeria）等病原體，並使腸道發炎。　圖／謝世良（資料提供）、林任遠、張語辰（重製）

謝世良說明：「嗜中性球是對抗細菌入侵時最重要的第一防線，而我們發現 CLEC5A 在嗜中性球上的表現量甚至高於巨噬細胞，所以大膽假設── CLEC5A 與偵測格蘭氏陽性菌有關。」

於是謝世良團隊花費 1 年多進行實驗與培育，得到了剔除 CLEC5A 基因、剔除 TLR-2 基因、以及同時剔除兩者的珍貴實驗小鼠品系。

小鼠感染實驗的結果，不同於既有文獻理論，卻符合謝世良的預估：相較 TLR-2 基因剔除鼠，CLEC5A 基因剔除鼠對格蘭氏陽性菌感染更加敏感、致死率更高。而兩個基因皆剔除的小鼠，感染致死率又高於剔除單一基因的小鼠，顯示這兩個基因會協同進行免疫反應。

而被剔除 CLEC5A 的小鼠遭感染後，因為協同作用被阻斷，嗜中性白血球不會產生 NET 機制的各項指標，巨噬細胞也不會活化引起腸道發炎的免疫細胞「IL-17 γδ-T cell」。因此，謝世良認為：

CLEC5A 不僅能辨識病原體，若阻斷這個路徑，也能調控過度免疫反應，可望成為治療自體免疫疾病的新道路。

阻斷 CLEC5A 功能：SARS、登革熱、禽流感的可能新療法

除了格蘭氏陽性菌，謝世良對病毒引起發炎機制的好奇心，源於 2003 年 SARS 風暴，他說：「一個全新的病毒出現在世界上，居然可以被人體偵測、產生細胞素和強烈的發炎反應！這種現象非常奇特，我們實在忍不住要探究原因。」

當時的疾管局長蘇益仁詢問謝世良： SARS 病毒如何引起發炎反應？謝世良沒辦法馬上回答，同時也發現科學界對這個問題，其實沒有明確的答案與共識，因為對其病理機制了解有限。但是 SARS 風暴呼嘯而過，難以追蹤研究。於是謝世良在 2008 年著手研究登革病毒的發炎機制，逐漸揭露 CLEC5A 對免疫系統的重要性。

登革病毒每年造成全球兩萬人死亡，是因為患者重複感染不同型登革病毒，導致原先的抗體失去保護作用，反而結合病毒形成「病毒－抗體免疫複合體（Immune Complex）」，使病毒更容易以表面多醣分子（Glycans）結合巨噬細胞的 CLEC5A 受器，迅速進入巨噬細胞。當病毒感染量增加、巨噬細胞受到大量刺激，就產生更多細胞素促進發炎反應。

細胞素風暴（Cytokine Storm）就此展開：免疫系統連續受到錯亂的細胞素訊息刺激，促進發炎且召喚巨噬細胞聚集，讓巨噬細胞們更容易受到病毒感染、並加速分泌細胞素。

因此，免疫反應遭到細胞素過度刺激的循環，患者開始自發性出血、血壓下降、甚至休克，缺少良好醫療照護者可能致死。

謝世良團隊在 2008 年，嘗試用 CLEC5A 的拮抗性抗體（Antagonistic Antibody）及阻擾性 RNA（shRNA），阻斷小鼠的免疫細胞 CLEC5A 受器與登革病毒結合，預防發炎反應。發現此種抗體可以大幅減輕登革熱症狀，且能維持小鼠正常免疫功能，大多數小鼠在此種療法下皆有效清除病毒。

登革病毒結合巨噬細胞表面的 CLEC5A 受器，促使巨噬細胞分泌大量促進發炎的細胞素（Proinflammatory cytokines）。大量細胞素造成更多巨噬細胞聚集，形成「細胞素風暴」，促使小鼠過度發炎、血管通透性暴增，血漿滲出血管外，出現登革出血熱症狀。　圖／謝世良（資料提供）、林任遠、張語辰（重製）

被施打 CLEC5A 拮抗性抗體（圖中粉紫色抗體）後，巨噬細胞上的 CLEC5A 受器被抗體佔據，不會與登革病毒結合。巨噬細胞因此不會產生過量細胞素、導致細胞素風暴，卻能持續產生干擾素消滅病毒。在抗體保護下，小鼠保持正常的血管通透性，不會產生登革出血熱症狀。　圖／謝世良（資料提供）、林任遠、張語辰（重製）

接續登革病毒的研究，謝世良團隊也發現免疫細胞的 CLEC5A 受器會和 H5N1 禽流感病毒結合，進而引發人體嚴重發炎。若阻斷這個路徑，將大幅減輕發炎症狀，讓免疫系統持續有效清除病毒。

在既有的研究基礎上，謝世良受巴斯德研究中心邀請合作，探究 CLEC5A 是否能與 H5N1 禽流感病毒結合。他將團隊精心培育的基因剔除鼠送到香港繁殖、進行實驗。結果發現，剔除 CLEC5A 基因的小鼠，因為阻斷了其與病毒結合的路徑，受 H5N1 病毒感染後的發炎症狀相對輕微許多。

抑制發炎相關的免疫因子，可以避免過度發炎反應，同時保持免疫系統正常運作以清除病毒，但不必擔心病毒產生抗藥性，也不會造成固醇類藥物的副作用。

謝世良說明，透過調控免疫細胞 CLEC5A 受器與病毒的結合，能發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒的療法，比傳統療法更順應自然、不易產生抗藥性。他說，此研究的主要收穫在於：「近期有 H4N1 患者對抗病毒藥物產生抗藥性，原來的藥物不再能抑制病毒，使得治療效果下降。但我們這個機制，不一定要靠藥物抑制病毒複製才能減輕症狀。」

病毒引起發炎反應的「雙重路徑」

謝世良認為， H5N1 研究的第二層重要意義，在於揭露病毒刺激人體發炎的「雙重路徑」之普遍性。

病毒可以透過核酸以外的構造引起人體發炎，這種「雙重路徑」是過去我們比較不重視，但與人體疾病關聯更緊密的部分。

他說，學界投注很多心力研究免疫系統如何對病毒的核酸產生反應。「但是，病毒能否透過其他機制，由核酸以外的構造刺激細胞上的其他受體、引起發炎？這方面的研究相對欠缺，但是與人類疾病的相關性卻更高。」

從登革熱、日本腦炎到禽流感，謝世良都觀察到病毒以核酸、多醣分子引起發炎的「雙重路徑」現象。他說「透過雙重路徑引起人體發炎的機制，並不止於引發日本腦炎、登革熱的黃病毒屬，可能是存在於多數病毒的普遍機制。基於這個觀念，我們將繼續尋找潛在的重要受器，若發現強力的病毒或細菌引起發炎的機制，就可以發展有效抑制發炎反應的療法。」

多數的研究起源，都來自觀察到有趣的現象，並保持強烈的好奇心。

「好的研究題材，可能來自對疾病的日常觀察、或尚未解答的基礎問題。更重要的，是如何透過既有的知識與設備，逐步接近問題的核心。」謝世良建議學生，實驗設計務必按部就班，任何假說都要以「控制組」進行嚴格比對驗證，絕對不能為了節省實驗時間而省略。

「創新的想法，要透過嚴格的實驗來證實，雖然過程極具挑戰性，但反而不用擔心：一覺醒來發現自己的研究題目，已經被別人發表了！」謝世良團隊研究過程的辛與喜，盡在這句話中。　圖／謝世良

參考資料：

謝世良的個人網頁
CLEC5A 是嗜中性白血球對抗細菌的關鍵
Chen, S. T., Li, F. J., Hsu, T. Y., Liang, S. M., Yeh, Y. C., Liao, W. Y., … & Hsieh, S. L. (2017). CLEC5A is a critical receptor in innate immunity against Listeria infection. Nature communications, 8(1), 299.
Chen, S. T., Liu, R. S., Wu, M. F., Lin, Y. L., Chen, S. Y., Tan, D. T. W., … & Hsieh, S. L. (2012). CLEC5A regulates Japanese encephalitis virus-induced neuroinflammation and lethality. PLoS pathogens, 8(4), e1002655.
Chen, S. T., Lin, Y. L., Huang, M. T., Wu, M. F., Cheng, S. C., Lei, H. Y., … & Hsieh, S. L. (2008). CLEC5A is critical for dengue-virus-induced lethal disease. Nature, 453(7195), 672-676.
Guimaraes-Costa, A. B., Nascimento, M. T., Wardini, A. B., Pinto-da-Silva, L. H., & Saraiva, E. M. (2012). ETosis: a microbicidal mechanism beyond cell death. Journal of parasitology research, 2012.
Teng, O., Chen, S. T., Hsu, T. L., Sia, S. F., Cole, S., Valkenburg, S. A., … & Peiris, J. S. M. (2017). CLEC5A-mediated enhancement of the inflammatory response in myeloid cells contributes to influenza virus pathogenicity in vivo. Journal of virology, 91(1), e01813-16.
Wu, M. F., Chen, S. T., Yang, A. H., Lin, W. W., Lin, Y. L., Chen, N. J., … & Hsieh, S. L. (2013). CLEC5A is critical for dengue virus–induced inflammasome activation in human macrophages. Blood, 121(1), 95-106.

本著作由研之有物製作，原文為《從登革熱到禽流感，調控「免疫反應」的樞紐：CLEC5A》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位

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